新型靶向CD47抗体，Hu5F9-G4在实体瘤和淋巴瘤患者中的药代动力学研究
海洋之神优惠大厅主站拥有一支具有平均十几年行业经验的临床药理团队，为中美新药研发公司提供计算机建模和模拟、SAS/R临床编程、动物和临床数据分析及报告服务。本次课堂将通过海洋之神优惠大厅主站临床药理团队带头人王冰博士参与的项目为您带来案例剖析。
01案例剖析
靶向CD47抗体的基本原理
CD47（又名IAP）是分子大小为50kDa的跨膜蛋白，在多种癌细胞（包括非霍奇金淋巴瘤和多种实体瘤）的表面过度表达。肿瘤细胞通过CD47与巨噬细胞的免疫抑制受体SIRPα相互作用从而达到免疫逃避。Magrolimab（Hu5F9-G4）是一种人源化靶向CD47的单克隆抗体，可作为免疫检查点抑制剂隔断肿瘤细胞与免疫抑制受体的接触，使巨噬细胞能够识别并吞噬肿瘤细胞，并激活抗肿瘤T细胞应答。
本临床试验的目的
确定最佳给药方案和抗体的安全性
表征实体瘤和淋巴瘤的患者单次或多次注射Hu5F9后的药代动力（PK）和抗药物抗体（ADA）的发生率
通过使用群体PK建模方法结合所有可用的PK数据，确定推荐的临床2期的给药方案（RP2D）
试验方法
数据结果
结论
药代动力学和群体PK结果
由于5F9抗体同时存在非特异性的线性清除（non-specific clearance）和非线性清除（米氏动力学, Michaelis-Menten），在低药物浓度的情况下，抗体的PK呈现非线性规律；而在高剂量的情况下，由于受体饱和，抗体只存在非特异性线性清除，故抗体的PK呈现线性规律
抗体的终末半衰期约为2 周
群体PK参数表明存在“抗原下沉”现象：当内吞作用在药物的消除过程中起主要作用时，清除率会随着剂量的增加而降低
受体占用率测量和药物功效数据表明最佳有效剂量为200 µg /mL
1 mg/kg的启动剂量和随后紧接的每周30 mg/kg的维持剂量（第二周期注射频率变为每两周一次）能使大多数患者能够迅速达到并维持浓度高于200 µg/mL的阈值
参考文献
Pharmacokinetics of Hu5F9-G4, a first-in-class anti-CD47 antibody, in patients with solid tumors and lymphomas
Balaji Agoram1, Bing Wang2, BranimirI. Sikic3, Nehal Lakhani4, Amita Patnaik5, Jie Liu1, James Chen1, Rochelle Secreto1, Mark Chao1, and Chris Takimoto1,1FortySeven Inc, Menlo Park, CA, 2LucidCPS, Pleasanton, CA, 3 Stanford University School of Medicine, Stanford, CA 4 South Texas Accelerated Research Therapeutics Midwest Cancer & Hematology Center, Grand Rapids MI 5 South Texas Accelerated Research Therapeutics, San Antonio, TX