2021年8月6日

FDA批准Anifrolumab治疗红斑狼疮：计算机模型指导创新药物成功研发的典型案例

美国FDA于2021年8月2日批准Saphnelo (anifrolumab)用于治疗中重度系统性红斑狼疮（SLE）。Anifrolumab是抗I型干扰素受体（type I interferon receptor）的首创药物（first-in-class）， 也是十多年来第一个获批的新型SLE疗法。Anifrolumab的成功是计算机建模和模拟指导药物高效研发的典型案例。

海洋之神优惠大厅主站共同创始人王冰博士在阿斯利康（AstraZeneca）工作期间曾使用转化建模整合临床前动物药代动力学（PK）和受体（RO）数据合理选择首期临床试验（FIH）的起始和有效剂量1。此项工作得到公司研发总裁高度赞扬并成为后继生物医药IND的药代药效部分的模板。

在anifrolumab临床开发阶段，王冰博士基于FIH硬皮病患者（SSc）体内的按体重给药单剂量的非线性药代动力学数据建立了单抗-受体相互作用机理模型，整合创新干扰素基因标记数据建模，然后通过计算机临床试验模拟推算anifrolumab在SLE患者多次给药的有效固定剂量为300mg每四周给药（Q4W）2。在没有临床有效性数据的情况下利用计算机PKPD模型加速anifrolumab从SSc患者单剂量按体重给药FIH向SLE患者多剂量固定剂量的概念验证（PoC）过渡。

在PoC临床试验MUSE中，305个SLE患者按照1：1：1的比例随机接受了安慰剂、300 mg或1000 mg的anifrolumab Q4W。药代动力学、SLE临床有效性终点（应答率）、安慰剂效应和患者脱落概率被整合到了anifrolumab量效模型（图1）中。确认了数千个计算机临床三期的试验模拟并将300mg Q4W选定为anifrolumab治疗中重度SLE的最佳剂量3。

FDA对anifrolumab的批准是基于MUSE和两个TULIP临床三期试验的有效性和安全性的综合分析。300mg Q4W anifrolumab能够显著缓解包括皮肤和关节的多个器官炎症，并且可以持续降低对口服皮质类固醇（OCS）的使用4。

图1：Anifrolumab在SLE患者的群体机理药代动力学和量效关系模型

自1999年加入安进（Amgen）工作以来，王冰博士和他率领的团队成功支持了数十个全球创新药物的开发和入市申报。其中计算机建模和模拟在靶点选择、动物实验设计、临床转化和开发以及全球入市申报中得到了广泛的应用。模型指导单抗类创新药物研发和各阶段“Learn-Confirm-Predict”环节在王冰博士所著案例文章有更多描述5。

海洋之神优惠大厅主站公司积极为创新药开发提供境内外转化科学和临床药理支持服务。包括符合国际标准的临床药理、实验室检测（GCP/GLP）、临床项目管理和监管申报服务。海洋之神优惠大厅主站汇聚了一支学术背景深厚、行业研发经验丰富的专家团队，目前已为数十家中美创新药企研发公司提供了从早期研发、临床开发到监管申报等方面多个项目的专业服务，并成功地支持了多家新药研发公司在境内外的临床和入市申报。

References：

  1. B. Wang, J. Zmuda, S. Manetz, M. Liang, I. Vainshtein, C. Strange, W. White, R. Cibotti and L. Roskos, Translational Simulation of Receptor Occupancy for First-in-Human Starting Dose Recommendation, ACCP Annual Conference, Philadelphia, September 2008
  2. Wang B, Higgs BW, Chang L, Vainshtein I, Liu Z, Streicher K, Liang M, White WI, Yoo S, Richman L, Jallal B, Roskos L, Yao Y: Pharmacogenomics and translational simulations to bridge indications for an anti-interferon-α receptor antibody. Clin Pharmacol Ther 2013, 93:483–492.
  3. Yen Lin Chia, Linda Santiago, Bing Wang, Denison Kuruvilla, Shiliang Wang, Raj Tummala, Lorin Roskos, Exposure–response analysis for selection of optimal dosage regimen of anifrolumab in patients with systemic lupus erythematosus, Rheumatology, 2021; 0:1-9
  4. SAPHNELO (anifrolumab-fnia) prescribing information, AstraZeneca, 2021
  5. Bing Wang, Chi-Yuan Wu, Denise Jin, Paolo Vicini and Lorin Roskos, Model Based Discovery and Development of Biopharmaceuticals: A Case Study of Mavrilimumab, Clin Pharm Ther: Pharmacometrics Syst Pharmacol 2018;7(1):5-15