海洋之神优惠大厅主站小讲堂 | 概述0期（微剂量）临床试验
1 什么是0期临床试验
0期临床试验是评估新药在亚治疗暴露下的首次人体研究，也称为探索性临床试验。之所以被称为0期临床试验是因为它介于临床前阶段和I期临床阶段之间。
在0期临床试验中，新药研制者使用微剂量在少量健康受试者或者患者中（通常6-15人）进行单剂或不超过7d的多剂给药的研究。所谓微剂量，是指低于通过临床前毒理学研究获得的动物安全性数据而推导出的拟用于人体可能产生临床药理学作用剂量的1/100，同时，最大剂量不超过100ug的剂量（蛋白类受试物最大剂量不超过30nmol）。
0期研究的出现恰逢是在药物研发成本呈指数增长并且新药研发速度出现放缓的时期。在2004年3月FDA发布的一篇题为“新药研发关键路径的挑战与机遇”的报告中，分析了1993-2003年期间批准创新药的情况以及企业用于创新药研发的时间和资金投入的数据。结果显示，企业投入的时间和资金越来越多，而批准的创新药数量越来越少。为了提高创新药研发的成功率，FDA提出了“探索性研究用新药（exploratory investigational new drug，eIND）”的概念，并于2006年发布了“eIND研究指南（exploratory IND studies）”，以eIND进行的临床试验又称“0期临床试验”。
2 0期临床试验的目的
0期研究无治疗目的，也无评价药物安全性或耐受性的目的，但旨在提供有关药物药代动力学（PK）、靶标参与、作用机制和药效学（PD）的初步信息。重要的是，0期研究能够在患者（即目标人群）中研究这些对于药物开发决策至关重要的信息，而通常的I期研究在健康志愿者中进行。此外，通过对结构相似的一组不超过5个化合物或剂型进行“微剂量”研究，同时获得包含蛋白结合率、酶抑制率等的人体药动动力学数据（PK）、包含与靶点的结合情况相关的PD数据以及采用各种影像学研究手段获得人体组织分布情况，便于早期从一组候选药物中确定最有研发价值的一个先导药物进行I期临床试验及后续的研发。
3 主要研究方法-参考ICH-M3（R2)
4 0期临床试验与1期临床试验比较
与1期临床试验相比较，0期临床试验的优势在于：
- 较I期临床试验需要较少的临床前试验数据：通常情况下，采用I～III期传统临床试验研发模式需进行9～18个月的非临床研究，而采用0期探索性创新药研发模式仅需进行3～6个月的非临床研究。
- 较I期临床试验风险较小：0期临床试验开展研究的剂量很低，受试者数量少，给药时间短，因此可能带来的风险较常规的1期临床试验更小。
- 可更早获得候选化合物对靶点的活性，利于更早地进行研发决策；尽早剔除无开发前景的化合物以节约宝贵的资源，节省成本、时间和资源。
5 0期临床试验的优势
应用于患者的首次人体试验：所有0期研究都可以直接应用患者进行首次人体试验。与传统的药物开发方法（通常只在1b期或2期纳入患者）相比，可以节省2-2.5年的时间。
静脉给药：大多数口服给药可以在微剂量下胃肠外给药。通过胃肠外给药（例如静脉注射）有利于获得明确的药代动力学参数，尤其是清除率、绝对生物利用度和分布体积，对于化合物的PK分析非常有用。
盒式微量给药：由于在微剂量下药物之间的相互作用可以忽略不计，所以在一项0期试验中可同时试验多种候选药物，可大大减少人体研究的混杂因素以及时间和资源。
靶内微量给药（ITM）：以体重计算的微剂量被局部应用于小于体重的1/100的目标部位，导致局部达到治疗水平暴露同时保证全身的微剂量暴露。
新药开发中的潜在优势：例如，0期/1期适应性设计的应用可实现0期阶段无缝过渡到1期阶段，并可在进行0期研究的同时为1期研究做准备。对于一些资源相对有限而不能直接开展1期研究的新药研制者（例如学术单位和小型生物科技公司），采用0期研究方法可早期获得人体数据，有助于吸引更多的投资与关注。
靶内微量给药（ITM）例子：使用动脉内给药方法，给予微剂量（100μg或以下，或药理活性剂量，或NOAEL的1/100）使局部（体重的1/100或更小）达到治疗水平暴露，从而收集PD，生物标志物和作用机制相关数据，同收集全身在微剂量下的PK数据。
来源：Burt, T. etc. Phase 0/microdosing approaches: time for mainstream application in drug development? Nat Rev Drug Discov. 2020
https://www.nature.com/articles/s41573-020-0080-x
6 0期临床试验的不足
伦理问题：0期临床试验的目的并不是考察疗效为目的，受试者一般难以从试验中获得治疗利益，同时试验是在较少的毒理学研究基础上开展的，试验中可能会给受试者带来一定的风险。
PK外推问题：0期临床试验的剂量远远低于治疗剂量，如何从微剂量准确预测治疗剂量剂量下的PK的参数也是当前关于微剂量研究争论的主要问题。
样本量少，误差大：由于0期临床试验受试者人数很少，沿用传统临床试验评价方法，其结果是否能准确评价候选药物的问题。
延迟临床开发进度：开展0期临床试验可能导致1期以及后期临床试验的延迟。
缺乏相关资源：目前我国新药研发水平与国外相比仍存在很大差距，且国内尚无0期临床试验指导原则，缺乏合理的研究设计和专业的研究人员，缺乏具备高灵敏度和精确性的研究设备和相关经验的研究人员等。
7 0期临床试验的应用
候选药物的筛选：在研发过程中，很多时候并未获得足够的临床前信息对多个结构类似的或针对同一分子靶点的候选药物进行筛选。通常只针对一个（“主要候选”）药物进行临床开发，因此必须根据可用的临床前数据从所有候选药物中进行选择。0期临床试验可提供额外的人体内数据，特别是使用盒式微量给药方法，可以在同一研究人群中同时评价多个候选药物，形成一套高效而且简化的筛选程序。
相互冲突或不充分的临床前数据：一种动物的PK数据常常与另一种动物的PK数据发生冲突，或者体内与体外研究之间可能存在不一致的情况，这导致将候选药物推进到临床开发的信心不足。在一些情况下，特别是如抑郁症、精神分裂症、阿尔茨海默病等中枢神经系统疾病，临床前研究没有可利用的用于验证治疗靶点和/或试验药物作用机制的人类疾病的体内/体外模型。随着药物开发越来越“针对人体”，认识到“人体是人类疾病的最佳模型”，特别是在开发利用人类独特的基因组和其他系统生物学信息的过程中，0期研究不仅可提供健康志愿者数据，而且还提供具有宝贵获选药物筛选价值的患者数据。
弱势群体：0期试验/微量剂量方法所固有安全性，有利于推进一些针对由于安全问题（例如患者、儿童、妇女（孕妇）、老年以及严重肝肾功能受损、或者存在并发症和多发疾病）而经常被排除在首次人体试验或完全被排除在临床试验之外的弱势人群的药物开发。针对这些人群的临床试验往往在成年人获批准许多年后进行，或者并没有进行。据统计，只有大约一半的儿童处方是根据药品说明书开出的，这也可能导致副作用发生频率增加。因此FDA发表了一份关于儿科患者微剂量试验伦理的声明（Microdosing Studies in Children: A US Regulatory Perspective），建议在该研究预计不会超过最低风险的情况下开展儿科患者微剂量试验。
药效学、生物标志物和/或作用机制数据：关于0期试验，尤其是微量给药的一个常见误解是：由于使用了亚治疗剂量，因此无法获得药效学、生物标记物或作用机制数据。然而，即使在不会导致系统性作用（“药理活性”）的药物暴露下，所获得的数据也体现了药理学动态过程，并可提供药物开发决策的关键信息，包括靶点的组织分布，与作用机制相关受体的结合，以及结合后受体的调机制等。
8 0期临床试验在肿瘤药物开发中的应用
来源：Murgo, A.J. etc (2008). Designing Phase 0 Cancer Clinical Trials. 14, 3675-3682. https://clincancerres.aacrjournals.org/content/14/12/3675
9 0期临床试验的展望
药物开发是一个阶段性的过程，尽管开发环境发生了根本性的变化，最显著的是在生产力不变的情况下成本呈指数级增长。阶段划分是一个实用的方案，从而有效筛选候选药物，对最有希望的药物开展昂贵的具有决定性的3期研究。在当今昂贵和复杂的临床开发环境中，为了实现这一目标，在最关键的阶段（即转化阶段，从临床前“研究”到临床“开发”的过渡；也是研发中信息缺口最大的阶段）增加一个阶段（0期试验）来对候选药物进行分类和筛选开发，也许是一种值得考虑的手段。然而，尽管0期试验在过去的二十年中显示出巨大的应用前景，但目前在工业界中的应用还是有限的。这在一定程度上可能是由于药物开发文化以及潜在的延缓临床开发进程所导致的。此外， 0期试验尚未得到充分的论证，其价值也尚未在一系列不同种类、靶点和药物开发方案中得到充分评估。
目前，应根据0期试验潜在的优势和局限性，并以类似项目的现有报告为指导，采用这些研究方法。同时，应鼓励在一系列不同开发背景中关于方法学和应用的进一步研究。最终，决定是否将这些方法作为药物开发的一个附加阶段，将取决于综合经济分析的结果。该分析考虑到成本、开发时间、一系列假阳性和假阴性的概率，不同的治疗领域和药物种类，以及提前终止对管线药物研发时间和专利的影响。然而，0期试验有可能加速药物开发的推进、提高受试者在关键开发阶段的安全性以及减少动物用于人类药物研究，同时也可引起对研发药物的更多关注和吸引更多的投资与资源。