海洋之神优惠大厅主站小讲堂 | Inspection的那些事儿
随着我国药物临床试验行业的飞速发展，监管体系已覆盖药物临床试验全过程。顺应发展趋势, 监管的重心和最终落脚点逐步放在临床试验项目本身，其中最直接及重要的监管手段是CFDI执行的inspection。下面让我们一同回顾下，既往CFDI核查情况。
参考CFDI官方网站发布的“药品检查报告”，2015年度至2018年度核查情况如下（2019年度及2020年度暂未发布）：
那么2020年上半年度的核查情况如何呢？参考CFDI 2020年7月17日发布的联合核查任务情况公告显示，核查中心共与25个省级药品监督管理局（以下简称省级局）开展了药品注册联合核查工作，累计启动568个品种的药品注册核查任务，目前已完成并送达药审中心的品种193个。
由上述CFDI公布的核查信息可以显示出，监管部门在核查中投入大量人力及时间。核查自2015年执行至今，核查发现的问题及提出的整改意见，促进了被核查单位改进和提高临床试验的实施技术水平和管理水平，极大的提高了我国药物临床试验总体质量水平，起到“以查促建”的作用。
与此同时，随着核查逐步暴露出来的问题，监管各方已不断改进核查的方式方法，提高核查的科学性和完整性。相应法规也进行完善及更新，为落实《药品注册管理办法》有关药品注册核查的规定，明确药品注册核查实施的原则、程序、时限和要求，《药品注册核查事实原则和程序管理规定（征求意见稿）》应运而生。《药品注册核查事实原则和程序管理规定（征求意见稿)》作为核查工作的法规依据，对核查工作的各类别以及适用原则、责任部门、基本程序等内容做了详细介绍和规定，以下是对《管理规定》中部分内容的概括展示，仅供参考。
核查类别
1. 研制现场核查：
对原始记录进行审查，确认申报资料真实性、一致性。包括药学研制现场核查、药理毒理学研制现场核查和药物临床试验现场核查。
2. 生产现场核查：
确认其是否与核定的或申报的原辅料来源、处方、生产工艺、检验方法和质量标准、稳定性研究等相符合，以及是否具备商业化生产条件的过程。
核查基本程序
1. 核查任务接收：
药审中心发起 ➡ 核查中心确认 ➡ 资料完整无误 ➡ 告知申请人 ➡ 产生核查序列
2. 核查计划制定：
- 负责方：核查中心
- 人员：2名以上具备药品检查员资格的人员组成，组长负责制
- 1名省级局选派的观察员协助
3. 现场核查实施：
- 首次会议
- 核查执行：详细记录核查时间、地点、核查内容、发现的问题；核查组可以根据现场核查的情况进行调整
4. 核查报告撰写：
评定意见，核查结论，核查问题表，核查组全体成员签名，被核查单位公章
- 末次会议：反馈核查情况
- 核查组将核查报告和问题表报送核查中心，另外核查问题表还要递交被核查单位和省级观察员
5. 核查报告审核：
由核查中心负责（核查结束5日内报送）
6. 核查结果处置：
- 审核结论告知：核查中心告知申请人
- 核查结果报送：至药审中心
- 发现问题处理：申请人或被核查单位的整改报告报送省级局审核
7. 时限：
核查工作时限120工作日，申请人收到药审中心核查告知之日起80日内接收现场核查
（图表转载自公众号“黑木说药法”）
通过对如上内容的回顾，相信您对CFDI核查的情况及核查类别和程序已有了清晰的认识。那么迎接核查，被核查方应该做哪些事情呢？如何做好核查前/后的工作？核查过程中如何匹配核查组需求？核查组核查要点有哪些？核查中常出现的问题有哪些？下文对此问题提供了一些建议。
核查需要做哪些事情呢？
核查前：
申办方申请人完成药物临床试验后 → 填写《药品注册申请表》→ 向当地省局报送申请药品生产的申报资料 → 省局出具药品注册受理通知书，并在受理申请之日起5日内组织现场核查 → 申办方通知CRO → CRO通知研究中心。
相关准备：
- 项目经理在结题提交资料给申办方后，要提醒申办方提交申请注册，第一时间通知CRO。项目经理需要对申办方时常跟进。
- 收到申办方的注册申请信息后，预判可能会被核查的重点医院：组长单位必查；与组长单位在同一城市的中心、受试者入组例数多的中心、交通方便、旅游城市的中心被抽到的概率很高。监查员和项目经理需及时对研究资料进行自查，以查阅可能的存在漏洞并对漏洞进行及时处理。
- 待接收到药监局的核查通知后，应第一时间通知被查中心的机构和主要研究者核查时间，并告知研究者安排相应时间以便解答核查人员问题，与研究者一同回顾被核查的试验情况，并对自查发现问题与研究者进行沟通。
- 与机构协商请其根据核查人员的数量准备房间，并对核查现场进行布置和接待。
现场核查中：
参照《药品注册核查要点和评判原则》（征求意见稿）：
针对生物等效性试验及药物I期临床试验：
一、临床部分核查要点主要为十方面：临床试验条件与合规性、伦理审查、知情同意、受试者的选择与退出、临床试验过程的执行与记录、安全性指标的处置记录与报告、受试者的管理、试验用药品的管理、生物样品的管理、委托研究。生物样品分析部分核查要点主要为七方面：生物样品分析条件与合规性、对照标准物质的管理、试验样品和空白基质的管理、方法学验证的实施、试验样品分析测试的实施、色谱积分、记录的管理。
二、评定原则：
通过：申报资料与原始资料一致，核查未发现真实性问题，发现的问题对受试者权益和安全、数据的质量和可靠性基本无影响。
需审评重点关注：核查未发现真实性问题，但发现的问题对受试者权益和安全、数据的质量和可靠性基本可能有较大的影响。
不通过：发现真实性问题或申报资料真实性存疑，申请人和被核查单位不能证明其真实性；发现的问题对数据的质量和可靠性有严重影响；发现的问题严重危害受试者权益与安全；拒绝、不配合核查，导致无法继续进行现场核查。
针对药物临床试验II、III期临床试验：
一、临床部分核查要点主要为七方面：临床试验条件与合规性、伦理审查、临床试验实施过程、试验用药品的管理、中心实验室、临床试验数据采集与管理、委托研究。
二、评定原则：
通过：申报资料与原始资料一致，核查未发现真实性问题，发现的问题对受试者权益和安全、数据的质量和可靠性基本无影响。
需审评重点关注：核查未发现真实性问题，但发现的问题对受试者权益和安全、数据的质量和可靠性基本可能有较大的影响。
不通过：发现真实性问题或申报资料真实性存疑，申请人和被核查单位不能证明其真实性；发现的问题对数据的质量和可靠性有严重影响；发现的问题严重危害受试者权益与安全；拒绝、不配合核查，导致无法继续进行现场核查。
针对药品临床试验现场核查关注点作如下总结：
关注点：数据质量、统计分析结果、受试者安全性及权益、研究者对GCP及伦理原则的把控、源文件及源数据的产生方法及真实性、药物管理及流程、SD与CRF一致性、试验方案及流程掌握度、样本的处理、实验室检测数据、申办方和研究机构的监管等。其原则：真实性、完整性和一致性。
核查组会进行分工，按照核查目录进行。针对每位核查员，需要安排一位协助人员。协助人员最好提前了解资料目录，能迅速找出资料，并且对试验了解，能回答核查专家的问题。
核查资料：ICF会100%进行查看，部分核查组会抽样联系受试者询问情况，以判断受试者真实性及知情是否充分。另外例如伦理批件、授权分工表、药物使用方法、药检报告、总结报告、方案、发药表、病历的溯源、样本检测方法，数据传输方法等。
常见的检查缺陷包括：
针对研究者：
研究者未遵守试验方案、方案偏离未记录；未遵守研究者声明；原始病历不完整、试验记录不完整；试验用产品的管理记录不完整；受试者保护不足、知情同意不符合法规要求；不良事件未报告或未记录；伦理委员会不符合法规要求等。
针对申办方：
申办者未能选择合格的研究者/监查员；未对临床试验进行充分监查；未能确保试验过程遵守试验方案；未按照法规要求保存试验资料；试验用产品的管理记录不完整；对依从性不佳的研究者未及时纠正或终止其资格。
BE试验常见的缺陷包括：
方法学验证不规范；留样不符合要求；未能保持试验的盲态；以及试验记录不完整。
现场核查后：
核查完资料后，组长组织核查组成员讨论汇总并形成核查结果，撰写《药品注册研制现场核查报告》。
对核查报告无异议：核查组全体成员签字、被核查单位负责人签字并加盖单位公章、观察员签字（如果有）。
有异议时：被核查单位可以提出不同意见、作出解释和说明，核查组核实被核查单位提出的问题，做好详细记录，该记录核查组全体成员签字，被核查单位负责人签字并加盖单位公章、观察员签字（如果有）。
《药品注册研制现场核查报告》一式六份，5份由核查组带回，1份留给机构办公室。
针对核查报告申办方如需申诉，5个工作日内可以将证明材料和核查报告的回复递交到审评中心。本次核查报告，核查组会交回省局——省局对核查组报送的资料进行审核，在《药品注册研制现场核查报告》 中填写审核意见——送交药品审评中心——药品审评中心依据技术审评意见、药品注册研制现场核查和生产现场检查报告、样品检验结果，形成综合意见，连同有关资料——报送NMPA进行最终审评。
关于CFDI核查的要点和评判原则详细信息可查阅《药品注册核查要点与判定原则（征求意见稿）》。
众所周知临床试验是评价药物安全性和有效性的重要手段、药品审批上市的重要依据。2017年12月以前，在药品注册过程中，省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内的药品注册现场核查（包括药物临床试验现场核查）。为贯彻落实《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，我国对临床试验的监管进行了一系列改革，药品注册申请调整为由国家药品监督管理局集中受理。集中受理后，新受理的药品注册申请将根据药品技术审评中的需求，由国家药品监督管理局食品药品审核查验中心CFDI统一组织全国药品注册检查资源实施现场核查（包括药物临床试验现场核查），通过核查后，注册申请将被受理，由此可看出，CFDI执行核查为临床试验及药品审批上市保驾护航。
海洋之神优惠大厅主站医药（杭州）有限公司临床团队成员曾多次参与临床试验核查工作，对核查的重要性、核查的执行程序和关注点均有深刻认识。此文即是海洋之神优惠大厅主站团队基于实际工作经验对CFDI核查要点的概括和总结，以期为读者理晰与核查相关的问题，希望读者能透过此文，对核查的程序和内容达到更透彻的领悟，并对实际的核查相关工作有所裨益。
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